Der Name des Main geht der Überlieferung nach auf den germanischen Stamm der Kimbern zurück, der dort um 100 vC siedelte und ihn Moin nannte, das heißt 'Gekrümmte Schlange'. Im ersten Jahrhundert nC besetzten römische Truppen das Gebiet südlich und nördlich des Untermains, das sie gegen Ende des Jahrhunderts mit einer festen Grenze nach Norden hin sicherten. Von dem heutigen Großkrotzenburg, wo der Limes auf den Main trifft, verlief die Grenze mainaufwärts bis Wörth, so daß der Main, von den Römer als moenus kannten, als wichtiger Transportweg genutzt wurde, auf dem Güter wie Bruchsteine und Baumaterial und Rohstoffe für Gebrauchsartikel (Leder, Hanf, Wolle) befördert wurden. Zahlreiche Zeugnisse deuten nicht nur auf die rege Nutzung des Mains bis nach Bamberg, sondern auch seiner Nebenflüsse.

Auch im Mittelalter spielte der Main eine wichtige Rolle im Fernhandelsverkehr zwischen Böhmen und dem Rhein. Bamberg und Würzburg und natürlich Frankfurt waren schon früh bedeutende Handelsstationen. Da der Main nur wenige durchgehende Mühlwehre besaß, stellten die Zollstationen das größere Hindernis für den durchgehenden Verkehr dar. 1644 ordnete der Fürstbischof von Würzburg den Bau eines Mühlwehrs an, das ein Nadelwehr besaß, das für den Schiffsverkehr geöffnet werden konnte. Nachdem sich das Öffnen und Schließen des Wehr als mühsam erwiesen hatte, ließ er unter einem Teil der Festung 1652 einen Schiffahrtstunnel mit Schleuse errichten, um das Wehr zu umgehen. 1891 wurde der Tunnel durch eine neue Schleuse und ein Streichwehr ersetzt. Beide sind noch heute zu besichtigen.

Im gleichen Jahr - 1746 -, in dem der Würzburger Fürstbischof Friedrich Carl von Schönborn die Linienschiffahrt von Kitzingen nach Frankfurt einrichtete, ließ der Markgraf von Brandenburg-Ansbach in Marktsteft, 5 km unterhalb von Kitzingen, ein Hafenbecken anlegen, das - nach Karlshafen an der Weser (1699) - als zweiter Fluß-Umschlagshafen in die deutsche Verkehrsgeschichte eingegangen ist. 1750 wurden auch in Wörth Güter umgeschlagen, bevor die Stadt nach einen großen Hochwasser auf der Anhöhe neu errichtet wurde.

Neben dem Güterverkehr bildete die Flößerei eine wichtige Stütze der Schiffahrt auf dem Main. Das Holz der Flöße kam insbesondere aus den Wäldern des Spessart und des Odenwald, die von Norden und von Süden her bis an den Fluß heranreichen. Ihre Fahrt über den gewundenen Flußlauf mit seinen zahlreichen teils engen Biegungen wurde erleichtert, als der Staat Bayern nach dem Vorbild der Rheinkorrektionen mit der Regelung des Flußlaufs begann. Durchstiche und der Bau von Kribben zur Straffung und Vertiefung der Fahrrinne reichten allerdings nicht aus, um eine ordentliche Dampfschiffahrt sicherzustellen.

Kaum daß sich die Anliegerstaaten 1846 auf ein einheitliches Ausbauprogramm geeinigt hatten - mit dem Ziel eines bayerischen Donau-Main-Kanals -, drohte die Eisenbahn den Vorsprung wieder einzuholen. Hatte Bayern die Pläne, dann besaß Preußen, dessen Gebiet seit 1866 bis an den Main reichte, das hydrologische Fachwissen, um seine Kanalisierung für die Großschiffahrt in Angriff zu nehmen. Auf dem Gebiet des Herzogtums Nassau und der Stadt Frankfurt entstanden die ersten fünf Staustufen (Kostheim, Flörsheim, Kelsterbach, Höchst, Niederrad) auf den ersten 33 km des Untermain. Die aufwendigen Konstruktionen wiesen neben einer Kammerschleuse und einem Nadelwehr ein Trommelwehr für die Floßfahrt und eine Fischtreppe auf. Die Schleusen besaßen mit ihrer nutzbaren Länge von 85 m bei einer Breite von 10,50 m eine beachtliche Größe auf und erlaubten bereits einen Tiefgang von 2,50 m. Um dennoch das Schleusen ganzer Schleppzüge bis nach Frankfurt sicherzustellen, wo 1886 der Westhafen eröffnet worden war, baute man unterhalb dieser Schleusen neue Kammern mit einer nutzbaren Länge von 225 m und einer Durchfahrtsweite an den Schleusenhäuptern von 12m. Noch größer fiel die Schleuse der Staustufe Offenbach (1897-1890) mit einer Länge von 344 m aus.

Als Lösung für einen regelmäßigen Schleppbetrieb auf dem problematischen Gewässer bot sich die Kettenschiffahrt an, die ab 1886 von der Mündung bis Aschaffenburg aufgenommen, 1893 bis Miltenberg weitergeführt, 1896 bis Lohr und 1899 bis Würzburg erweitert wurde um schließlich 1905 Bamberg zu erreichen. 

Nachdem sich von der Mainmündung bis Frankfurt der Nutzen und die Konkurrenzfähigkeit der Schiffahrt gegenüber der Eisenbahn erwiesen hatte, setzte sich der Ausbau des Mains oberhalb von Offenbach bis Aschaffenburg fort, wo 1920 ein Hafen eröffnet wurde. Für die Strecke Offenbach-Aschaffenburg bedeutete das sechs Staustufen mit Schleusen und Wehren. Vier Staustufen - Mainkur, Kesselstadt, Großkrotzenburg und Stockstadt - verfügten über Wasserkraftwerke und stählerne Trommelwehre. Großwelzheim und Kleinostheim besaßen die üblichen Nadelwehre.

Unterdessen lebte zu Beginn des 20.Jahrhunderts der Plan eines Rhein-Main-Donau-Kanals wieder auf, der am 1.April 1921 mit einem Vertrag zwischen dem Deutschen Reich und dem Freistaat Bayern besiegelt wurde, der wiederum zur Gründung einer gemeinsamen Rhein-Main-Donau-AG (München) führte. Zwar sollte die Verwirklichung der Main-Donau-Strecke noch einige Jahrzehnte auf sich warten lassen. Als erste Maßnahme begann man indes 1921 mit dem Bau der Staustufe Viereth, dem auf dem gesamten Main bis nach Aschaffenburg weitere Bauten folgten: bis 1940 dreizehn Staustufen zwischen Aschaffenburg und Würzburg, in den Jahren 1950 bis 1962 vierzehn Staustufen auf der Strecke Würzburg-Bamberg.

Währenddessen hatte sich der Verkehr auf dem Main gewandelt: nach der Ketten- und der Dampfschiffahrt war auch die Motorschleppschiffahrt von Selbstfahrerern verdrängt worden. Die langen Schleppzugschleusen, die für die Einzelfahrer überdimensioniert waren, sorgten andererseits dafür, daß sich der Verkehr vor den Schleusen bei normalem Verkehrsaufkommen nicht staute. Schubverbände hätten in den Schleusen zwar Platz gefunden; die engen Mainschleifen zwangen jedoch z.B. Koppelverbände oberhalb der Schleuse Offenbach hintereinander im Gelenkverband zu fahren. Größere Einzelfahrer von 100m Länge  ließen sich auf dem Fluß dagegen durchaus bewegen. Um eine größere Tauchtiefe und bessere Ausnutzung des Frachtraums zu gewährleisten, begann man mit der Vertiefung der Fahrrinne, zunächst bis Frankfurt, dann auf der ganzen Strecke bis zum Kanal.

Während man am Untermain einige alte Schleusen modernisierte, die letzten Nadelwehre durch Trommelwehre ersetzte und durch eine andere Gliederung der Stauhaltungen verschiedene Staustufen aufgehoben werden konnten, begann zwischen Bamberg und Kelheim endlich der Bau des Main-Donau-Kanals, dem eine lange Planungsphase von 1921 bis 1959 vorausgegangen war.

Volgens overlevering gaat de naam van de Main terug op de oude germaanse stam van de Kimber, die daar rond 100 B.C. woonden en de rivier "Moin" noemden, dat wil zeggen 'gekromde slang'. In de eerste eeuw B.C. bezetten romeinse troepen het gebied ten zuiden en ten noorden van de beneden-Main, dat zij tegen het eind van de eeuw met een vaste grens naar het noorden beveiligden. Van het huidige Groß-Krotzenburg, waar de limes de Main treft, verliep de grens Mainopwaarts tot Wörth, zodat de Main, door de Romeinen als moenus gekend, als belangrijke transportweg werd gebruikt, via welke goederen als natuurstenen, bouwmaterialen en grondstoffen voor gebruiksartikelen (leder, hennep, wol) werden vervoerd. Talrijke getuigen duiden niet alleen op een druk verkeer op de Main tot aan Bamberg, maar ook op de zijrivieren.

Ook in de middeleeuwen speelde de Main een belangrijke rol in de internationale handelsbetrekkingen tussen Bohemen en de Rijn. Bamberg en Würzburg en natuurlijk Frankfurt waren al vroeg belangrijke handelsposten. Omdat de Main maar weinig vaste molenkeringen bezat, vormden de douaneposten het grootste obstakel voor het doorgaande verkeer. In 1644 gaf de vorst-bisschop van Würzburg de opdracht tot de bouw van een molenstuw, dat was voorzien van een naaldkering dat kon worden geopend voor het scheepsverkeer. Toen bleek dat het openen en sluiten van de kering nogal moeizaam verliep, liet hij onder een gedeelte van de vesting in 1652 een scheepvaarttunnel met sluis construeren om de dam te omgaan. In 1891 werd de tunnel vervangen door een nieuwe sluis en een vast stuw. Beide zijn nog te bezichtigen.

In hetzelfde jaar - 1746 - waarin de vorst-bisschop van Würzburg, Friedrich Carl von Schönborn, de lijnscheepvaart van Kitzingen naar Frankfurt oprichtte, liet de markgraaf van Brandenburg-Ansbach in Markstift, 5 km beneden Kitzingen, een havenbekken aanleggen dat - na Karslhafen an der Weser (1699) - als tweede rivier-omslaghaven de Duitse verkeersgeschiedenis is ingegaan. In 1750 werden ook in Wörth goederen omgeslagen, voordat de stad na een grote overstroming opnieuw werd opgebouwd op de nabije heuvel.

Behalve het goederenverkeer was ook de vlotvaart een belangrijke steunpilaar van de scheepvaart op de Main. Het hout van de vlotten was voornamelijk afkomstig uit de bossen van Spessart en Odenwald, die vanuit het noorden en het zuiden tot aan de rivier reikten. Hun vaart over de slingerende loop van de river met zijn talrijke deels smalle bochten werd vergemakkelijkt toen de staat Beieren naar het voorbeeld van de Rijncorrecties begon met de regulering van de loop van de rivier. Doorsteken en de bouw van kribben als stroomlijning en verdieping van de vaargeul waren echter niet voldoende om een regelmatige stoomscheepvaart te waarborgen.

Nauwelijks waren de nabuurstaten in 1846 een uniform programma tot verbreding overeengekomen - met het doel een Beiers Donau-Main-kanaal -, of de spoorwegen dreigden deze voorsprong al weer in te halen. Beieren had weliswaar de plannen, maar Pruisen, wiens gebied sinds 1866 tot aan de Main reikte, bezat de hydrologische vakkennis om de kanalisering van de Main voor de grote scheepvaart te kunnen beginnen. Op het territorium van het hertogdom Nassau en de stad Frankfurt ontstonden de eerste vijf stuwtrappen (Kostheim, Flörsheim, Kelsterbach, Höchst, Niederrad) op de eerste 33 km van de beneden-Main. De grootscheepse constructies omvatten behalve een kamersluis en een naaldkering, een trommelstuw voor de vlotvaart en een vistrap. De schutsluizen bezaten met hun bruikbare lengte van 85 m bij een breedte van 10,50 al een flinke grootte en lieten reeds een diepgang van 2,50 m toe. Om desondanks het schudden van hele slepen tot aan Frankfurt te kunnen garanderen, waar rond 1886 de Westhaven was geopend, bouwde men beneden deze sluizen nieuwe schutkolken met een bruikbare lengte van 225 m en met een doorvaartbreedte aan de hoofden van de sluizen van 12 m. Nog groter werd de sluis van de stuwtrap Offenbach (1897-1890) met een lengte van 344 m.

Een oplossing om een regelmatige sleepvaart op de problematische wateren mogelijk te maken bood de kettingscheepvaart, die vanaf 1886 in bedrijf werd genomen vanaf de monding tot Aschaffenburg, in 1893 werd verlengd tot Miltenberg, in 1896 tot Lohr, en 1899 tot Würzburg werd doorgetrokken, om tenslotte in 1905 Bamberg te bereiken.

Nadat vanaf de monding van de Main tot Frankfurt het nut en de concurrentiepositie van de scheepvaart tegenover de spoorwegen waren gebleken, ging men door met de uitbreiding van de Main boven Offenbach tot aan Aschaffenburg, waar in 1820 een haven werd geopend. Voor het gedeelte Offenbach-Aschaffenburg betekende dit de bouw van zes stuwtrappen met sluizen en dammen. Vier stuwtrappen - Mainkur, Kesselstadt, Groß-Krotzenburg, en Stockstadt - beschikten over waterkrachtinstallaties en stalen cylinderstuwen. Großwelzheim en Kleinostheim hadden de gebruikelijke naaldkeringen.

Ondertussen leefde aan het begin van de 20ste eeuw het plan tot de aanleg van een Rijn-Main-Donau-kanaal weer op, dat op 1 april 1921 met een verdrag tusen het Duitse Rijk en de Vrijstaat Beieren werd bezegeld, hetgeen resulteerde in de oprichting van een gemeenschappelijke Rijn-Main-Donau AG (München). De realisering van het Main-Donau gedeelte zou weliswaar nog tientallen jaren op zich laten wachten. Als eerste maatregel begon men ondertussen in 1921 met de bouw van de stuwtrap Viereth, waarna langs de gehele Main tot Aschaffenburg verdere bouwwerken volgden: tot 1940 dertien stuwtrappen tussen Aschaffenburg en Würzburg, in de jaren 1950 tot 1962 veertien stuwtrappen op het traject Würzburg-Bamberg.

Ondertussen was het verkeer op de Main veranderd: na de ketting- en de stoomscheepvaart, was ook de gemotoriseerde sleepscheepvaart verdrongen. De lange sluizen voor de slepen die voor enkele schepen veel te grote afmetingen hadden, zorgden er echter wel voor dat er voor de sluizen bij normale verkeersdrukte geen files ontstonden. Er was weliswaar in de sluizen plaats genoeg voor duwvaartconvooien; de smalle lussen in de Main dwongen echter bijv. koppelverbanden boven de sluis Offenbach achter elkaar te varen in harmonicaverband. Om een grotere duikdiepte en een effectiever gebruik van het laadruim te garanderen, begon men met de uitdieping van de vaargeul, allereerst tot Frankfurt, vervolgens over de gehele lengte tot het kanaal.

Terwijl men aan de beneden-Main enkele oude sluizen moderniseerde, de laatste naaldkeringen verving door cylinderstuwen, en door een andere verdeling van de vakken enkele stuwtrappen konden worden opgeheven, begon tussen Bamberg en Kelheim eindelijk de bouw van het Main-Donau-kanaal, waar zo'n lange planningsfase aan vooraf was gegaan, van 1921 tot 1959.